La dieta del Lupus: alimenti, benefici e idee per ricette- Dr. Axe

La dieta del LUPUS: alimenti, benefici e idee per le ricette 

Questo articolo è stato tradotto in italiano

Articolo in lingua originale:  https://draxe.com/lupus-diet/   

Autore: Dr. Axe

Un'ampia ricerca mostra che una dieta sana e non trasformata è molto importante per gestire i sintomi del disturbo autoimmune, compresi quelli causati dal lupus, perché aiuta a controllare l'infiammazione derivante dalla scarsa salute dell'intestino. La maggior parte del tuo sistema immunitario si trova effettivamente all'interno del tuo tratto gastrointestinale, noto anche come microbioma, ei ricercatori ritengono che fino al 90% di tutte le malattie possa essere rintracciata in qualche modo fino alla disfunzione dell'intestino / microbioma. Ecco perché se si dispone di lupus, concentrandosi su un piano di trattamento dieta lupus è un importante trattamento naturale lupus naturale .

Come afferma la Lupus Foundation of America, "La scarsità di informazioni su alimentazione e nutrizione specifiche per il lupus rimane una grande frustrazione. Ma la ricerca ci ha fornito informazioni sugli alimenti e sulle scelte di stile di vita che possono aiutare a diminuire gli effetti dannosi del lupus. In particolare, ci sono alimenti che possono influenzare la risposta infiammatoria del corpo. "( 1 )

Una dieta curativa per il lupus può aiutare a migliorare la salute dell'intestino nelle persone con lupus prevenendo le allergie, riducendo le carenze e rallentando i danni dei radicali liberi. Una dieta ad alto contenuto di antiossidanti è di solito fondamentale per la gestione di  sintomi autoimmuni, compresi quelli dovuti all'artrite, disturbi della tiroide, ecc., che spesso si sovrappongono ai sintomi del lupus.

I nutrienti che sono importanti per la gestione del lupus, come le fibre e gli antiossidanti, sembrano avere gli effetti più benefici se consumati da alimenti reali piuttosto che da integratori. Che tipo di alimenti sono inclusi in una dieta lupus? Questi includono grassi sani, tante verdure fresche, frutta e cibi probiotici. Considerando il fatto che il lupus può aumentare il rischio di altri problemi di salute cronici (ad esempio, le donne con lupus hanno un rischio da cinque a dieci volte più elevato di malattie cardiache rispetto alla popolazione generale!), Una dieta ricca di sostanze nutritive può avere effetti protettivi di vasta portata.

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Cos'è il Lupus?

Il Lupus è una condizione autoimmune cronica in cui il sistema immunitario attacca i tessuti e gli organi sani del corpo. A seconda del paziente specifico, il lupus può causare alti livelli di infiammazione persistente che possono influire negativamente su varie parti del corpo. I pazienti con lupus spesso soffrono di danni ai tessuti che colpiscono il cuore, le articolazioni, il cervello, i reni, i polmoni e le ghiandole endocrine (come le ghiandole surrenali e la ghiandola tiroidea ). Sebbene non sia completamente noto il motivo per cui ciò accada, si ritiene che i fattori di rischio includano: ( 2 )

• Suscettibilità genetica, con una storia familiare di lupus o altri sintomi della malattia autoimmune
• Essere una donna (il 90% di tutti i pazienti con lupus sono donne)
• Essendo tra i 15 ei 45 anni, le donne in questa fascia di età sono di gran lunga le più a rischio di sviluppare il lupus
• Essendo afro-americani, asiatici o nativi americani decenti, queste etnie sviluppano il lupus due o tre volte più spesso dei caucasici
• Mangiare una dieta povera e avere carenze nutrizionali
• Sindrome da intestino debole
• Allergie e sensibilità alimentari
• Esposizione alla tossicità

I sintomi del lupus comprendono comunemente debolezza o stanchezza, mal di testa, dolori articolari, disturbi del sonno, problemi digestivi ed eruzioni cutanee. Sfortunatamente, poiché il lupus a volte può essere difficile da diagnosticare o da gestire, i pazienti spesso soffrono anche di sintomi emotivi secondari legati allo stress, come ansia, depressione, perdita di memoria e insonnia. ( 3 )

Il trattamento lupus convenzionale di solito comporta una combinazione di farmaci usati per controllare i sintomi, insieme a cambiamenti dello stile di vita - come miglioramenti dietetici e esercizio appropriato. Non è raro che ai pazienti affetti da lupus vengano prescritti numerosi farmaci giornalieri, tra cui  farmaci corticosteroidi, antidolorifici FANS , farmaci per la tiroide e persino farmaci sostitutivi ormonali sintetici. Anche quando si assumono questi farmaci, è ancora considerato essenziale mangiare  una dieta lupus anti-infiammatoria al fine di gestire le cause alla radice del lupus, insieme a ridurre i suoi sintomi.

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La dieta del Lupus: perché devi cambiare come mangi se hai il Lupus

Una dieta sana per il lupus può fare molto per prevenire le riacutizzazioni e ridurre le complicanze. Molly's Fund for Fighting Lupus afferma che è necessaria una dieta sana per prevenire carenze di nutrienti, mantenere la forza e l'energia, combattere gli effetti collaterali dei farmaci, mantenere un peso sano e proteggere il cuore. ( 4 )

L'infiammazione associata al lupus e ad altre reazioni autoimmuni deriva in gran parte da un sistema immunitario iperattivo e da una scarsa salute intestinale. La sindrome dell'intestino permeabile  può svilupparsi in quelli con lupus, che si traduce in piccole aperture nel rivestimento dell'intestino che si aprono, rilasciando particelle nel flusso sanguigno e dando il via a una cascata autoimmune. Questo processo infiammatorio può finire per aumentare il rischio di molte condizioni, tra cui malattie cardiache o ipertensione, aumento di peso, deterioramento delle articolazioni e perdita ossea, solo per citarne alcuni. ( 5 )

L'epicentro di dove inizia l'infiammazione è considerato il microbioma. Il microbioma umano è un ecosistema molto complesso di migliaia di miliardi di batteri che svolgono funzioni essenziali come assorbire i nutrienti, produrre ormoni e difenderci dai microbi e dalle tossine ambientali. Questi batteri sono costantemente in movimento per tutta la vita, adattandosi ai cibi che mangiamo, alla qualità del nostro sonno, alla quantità di batteri o prodotti chimici a cui siamo esposti quotidianamente e al livello di stress emotivo che affrontiamo.

La dieta è uno dei fattori più influenti nella formazione del nostro microbiota perché i cibi che mangiamo possono contribuire al danno ossidativo, alle allergie e alle carenze, oppure possono aumentare la nostra immunità, l'equilibrio ormonale e la salute generale.

Gli alimenti integrali, in particolare quelli ad alto contenuto di probiotici, antiossidanti e fibre prebiotiche, possono ridurre l'infiammazione aumentando i "batteri buoni" nell'intestino, che aiutano l'assorbimento e la difesa da tossine o batteri cattivi. Alti alimenti antiossidanti  hanno anche effetti anti-invecchiamento anche per quelli senza lupus o un altro disturbo immunitario perché combattono i danni dei radicali liberi  che degenerano le cellule e i tessuti.

Alimenti biologici e non trasformati

Consumare cibi nella loro forma naturale e completa limita la tua esposizione ad additivi sintetici, tossine o pesticidi. Queste sostanze chimiche si trovano molto comunemente in prodotti confezionati e alimenti non biologici (anche molte verdure e frutta!). Perché quelli con lupus hanno già indebolito il sistema immunitario, riducendo l'esposizione a ormoni sintetici, sostanze chimiche, farmaci e metalli pesanti è di solito fondamentale per il recupero.

Verdure crude e cotte

Le verdure crude promuovono un ambiente alcalino nel corpo che può aiutare a mantenere bassi i livelli di infiammazione. Forniscono anche antiossidanti, prebiotici , fibre alimentari e molte vitamine e minerali essenziali. Sia che siano consumati crudi o cotti, alcune delle migliori scelte  includono verdure a foglia verde, aglio, cipolle, asparagi, carciofi, peperoni, barbabietole, funghi e avocado. Questi aiutano a fornire nutrienti come la vitamina C, il selenio , il magnesio e il potassio di cui hai bisogno. Mirare alla varietà e un minimo di quattro o cinque porzioni al giorno.

Frutta fresca

I frutti non trasformati (non i succhi di frutta commerciali o i frutti in scatola zuccherati) sono ricchi di vitamine e altri nutrienti importanti come la vitamina C e la vitamina E, che possono essere difficili da ottenere da altri alimenti. Bacche, melograno e ciliegie sono particolarmente utili a causa dei loro alti livelli di antiossidanti.

Pesce selvatico

Molti tipi di frutti di mare selvatici forniscono grassi omega-3 che aiutano a ridurre i livelli di infiammazione. Le scelte migliori sono salmone selvatico , sardine, sgombri, ippoglosso, trote e acciughe. Mirare a consumare questi alimenti omega-3  circa due o tre volte alla settimana, o prendere in considerazione gli integratori di omega3. Per limitare l'assunzione di pesce ad alto contenuto di mercurio assicurati di comprare pesce pescato per ridurre l'assunzione di cose come i metalli pesanti presenti nei pesci di allevamento. 

Alimenti probiotici

I probiotici sono i "batteri buoni" che popolano i nostri tratti gastrointestinali e ci aiutano a mantenerci sani. Diversi alimenti che contengono probiotici naturali sono yogurt, kefir, kombucha e verdure coltivate come crauti o kimchi.

Brodo d'osso

Il brodo di ossa è stato consumato per secoli e contiene numerosi nutrienti benefici come il collagene, il glutatione e i minerali traccia. Può aiutare a ridurre i sintomi autoimmuni e infiammatori associati al lupus, tra cui l'indigestione e il dolore alle articolazioni. Consumare da otto a 16 once di brodo di ossa ogni giorno come bevanda o come parte di una zuppa.

Erbe, spezie e tè

Curcuma, zenzero, basilico, origano, timo, ecc., Oltre al tè verde, sono tutti benefici.

Alcuni alimenti possono anche contribuire ad alleviare l'irritazione e la secchezza della pelle, due sintomi molto comuni associati al lupus. Gli alimenti per aiutare a idratare la pelle dall'interno verso l'esterno e prevenire danni da radicali liberi o eruzioni allergiche includono:

• Avocado. Alla ricerca di modi per aumentare l'assunzione? Prova queste ricette di avocado .
• Noci e semi come chia, lino, noci e mandorle (anche grandi fonti di fibre e omega-3)
• Olio di cocco e olio d'oliva
• Pesce catturato in natura
• Latte grezzo
• Bacche, cetrioli e melone Prova ad aggiungerli alle ricette frullate verdi fatte in casa .
• Bere molta acqua, tisane e tè verde

Peggiori cibi infiammatori da evitare nella dieta del Lupus

Grassi trans  / grassi idrogenati

Questi sono usati in prodotti confezionati / lavorati e spesso per friggere alimenti. Cucinare a casa di più ed evitare cibi veloci, carni lavorate e dolci o formaggi confezionati può aiutarti a ridurne il consumo. Alcune persone con lupus hanno difficoltà a metabolizzare i grassi saturi e dovrebbero limitare le fonti come formaggio, carne rossa e cibi cremosi se fanno peggiorare i sintomi.

Oli vegetali raffinati

Questi sono molto economici da produrre e quindi sono usati nella maggior parte dei cibi confezionati. Controlla le etichette degli ingredienti e cerca di evitare oli di canola, mais, cartamo, girasole e soia, che sono ricchi di acidi grassi pro-infiammatori omega-6 .

Latticini pastorizzati

I prodotti lattiero-caseari convenzionali sono omogeneizzati e pastorizzati per migliorare il gusto e ridurre i batteri naturali, ma il processo riduce anche gli enzimi importanti. Questo è il motivo per cui i latticini convenzionali sono allergeni comuni.

Carboidrati raffinati e prodotti a base di cereali / glutine, lavorati

Questi sono a basso contenuto di nutrienti e possono anche contribuire a una cattiva digestione, aumento di peso, infiammazione e altri sintomi. La maggior parte contiene anche glutine, un tipo di proteina presente nel grano, nell'orzo, nella segale e nella maggior parte dei prodotti contenenti farina. La sensibilità al glutine o l'intolleranza sono comuni in coloro che hanno disturbi autoimmuni perché il glutine può essere difficile da digerire correttamente per molte persone, aumentando la sindrome dell'intestino permeabile e scatenando le riacutizzazioni dei sintomi. ( 6 )

Carne, pollame e uova convenzionali

Quando si consumano prodotti animali, è importante scegliere carne di alta qualità. I prodotti allevati in fattoria sono più alti nei grassi omega-6 grazie all'alimentazione del mais degli animali e di ingredienti economici che influiscono negativamente sui loro microbiomi.

Aggiunti zuccheri

Lo zucchero è noto per causare fluttuazioni di zucchero nel sangue, può causare malumore e può essere infiammatorio. Fai attenzione anche allo zucchero aggiunto nella maggior parte degli snack confezionati, pane, condimenti , latticini, cibi in scatola, cereali, ecc.

Alimenti ad alto contenuto di sodio

Poiché il lupus può danneggiare i reni, è meglio cercare di mantenere bassi i livelli di sodio e sale per prevenire la ritenzione di liquidi, il gonfiore e gli squilibri elettrolitici . Il sodio è il più alto in alimenti come condimenti, carni lavorate, zuppe in scatola, surgelati, pasti premade e cibi fritti.

Alcol e troppa caffeina

Questi possono aumentare l'ansia, peggiorare l'infiammazione, danneggiare il fegato, aumentare il dolore e causare disidratazione e problemi legati al sonno.

Alcuni legumi

Semi di erba medica e germogli, fagiolini, arachidi, soia e piselli contengono una sostanza che è stata indicata per scatenare riacutizzazioni di lupus in alcuni pazienti (anche se non tutti). Le reazioni negative causate da questi alimenti sperimentati dai pazienti con lupus possono includere anticorpi antinucleari nel sangue, dolori muscolari, affaticamento, anormalità della funzione del sistema immunitario e anormalità renale. Si ritiene che questi sintomi siano causati dall'amminoacido L-canavanina. ( 7 )

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Altri modi per gestire i sintomi del lupus

Space Out Your Meals

Se l'indigestione è un sintomo che frequenti, prova a mangiare più piccole quantità più frequentemente durante il giorno. Punta da quattro a sei pasti più piccoli invece di tre più grandi.

Hanno una piccola quantità di grasso in una volta

Perché il grasso può essere difficile da digerire per chi ha il lupus, prova a evitare pasti molto grassi. I grassi sono importanti per la salute cognitiva e ormonale, ma possono essere digeriti meglio quando distanziati.

Considerare l'integrazione con la vitamina D

I ricercatori ora credono che la vitamina D sia un nutriente importante necessario per la salute del sistema immunitario. Infatti, la vitamina D sembra modulare l'attività del sistema immunitario e ha effetti su cose come il metabolismo osseo, la cognizione e la produzione di ormoni.

È stato scoperto che bassi livelli di vitamina D potrebbero essere associati a un aumento del rischio di malattie autoimmuni e di altre malattie croniche, secondo un rapporto pubblicato sull'International Journal of  Rheumatology . ( 8 ) Se non si trascorre molto tempo all'aria aperta, soprattutto durante l'inverno, si rivolga al medico per prendere un integratore e prevenire la carenza di vitamina D .

Evitare di fumare sigarette e l'uso di droghe ricreative

Questi possono peggiorare il danno polmonare e portare a complicazioni.

Rimani attivo

Le forme lievi di attività fisica che possono essere benefiche per le persone con lupus comprendono circa 20-30 minuti al giorno di camminata veloce , nuoto, aerobica in acqua, tai chi, yoga, ciclismo, pilates o utilizzando una macchina ellittica.

Mantenere bassi i livelli di stress

Lo stress emotivo, i cambiamenti della vita e i traumi possono scatenare riacutizzazioni del lupus. La ricerca mostra che lo stress psicologico ed emotivo è in grado di aumentare le risposte infiammatorie che colpiscono l'intero corpo, quindi utilizzare gli analgesici naturali per mantenere sotto controllo i livelli di cortisolo .

Dormi abbastanza e Riposa

Fai del dormire una priorità, dormendo da sette a nove ore a notte. Riduci anche lo stress e l'affaticamento prendendo pause durante il giorno per riposare e distendersi.

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Considerazioni finali sulla dieta del Lupus

• Per limitare l' infiammazione e la cattiva salute dell'intestino, le persone con lupus dovrebbero provare a mangiare una dieta non elaborata, ben bilanciata e varia con abbondanza di verdure, frutta, proteine ​​pulite, probiotici, fibre e antiossidanti.
• Gli alimenti da evitare in una dieta lupus includono zucchero aggiunto, oli vegetali raffinati, carboidrati raffinati con glutine, prodotti di origine animale allevati in fattoria e additivi sintetici che si trovano negli alimenti in scatola. Alcuni si sentono meglio anche quando riducono alcuni legumi, come erba medica, soia e arachidi.
• Quelli con lupus possono aiutare a prevenire complicazioni come malattie cardiache, dolori articolari e problemi cognitivi / dell'umore, riducendo l'assunzione di alimenti trasformati e concentrandosi su cibi freschi o crudi, oltre a un moderato apporto di grassi sani, carni allevate ad erba e pesce grasso pescato in natura.

Leggi il seguito:  Lupus sintomi da tenere d'occhio e cosa fare su di loro

Leaky Gut come segnale di pericolo per malattie autoimmuni - Studio supportato dall'Istituto nazionale di allergie e malattie infettive del National Institutes of Health

Leaky Gut come segnale di pericolo per malattie autoimmuni

Finanziamento. La preparazione di questa pubblicazione è stata supportata dall'Istituto nazionale di allergie e malattie infettive del National Institutes of Health con il numero di riconoscimento R03AI117597. Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresenta necessariamente le opinioni ufficiali del National Institutes of Health.

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Astratto

Il rivestimento epiteliale intestinale, insieme ai fattori che ne derivano, forma una barriera che separa l'ospite dall'ambiente. In condizioni patologiche, la permeabilità del rivestimento epiteliale può essere compromessa consentendo il passaggio di tossine, antigeni e batteri nel lume per entrare nel flusso sanguigno creando un "intestino che perde". In individui con una predisposizione genetica, un intestino permeabile può consentire fattori ambientali per entrare nel corpo e innescare l'inizio e lo sviluppo della malattia autoimmune. Prove crescenti mostrano che il microbiota intestinale è importante nel sostenere la barriera epiteliale e svolge quindi un ruolo chiave nella regolazione dei fattori ambientali che entrano nel corpo. Diversi rapporti recenti hanno dimostrato che i probiotici possono invertire l'intestino permissivo migliorando la produzione di proteine ​​a giunzione stretta; però, sono ancora necessari studi supplementari ea più lungo termine. Al contrario, i batteri patogeni che possono facilitare un intestino che perde e indurre sintomi autoimmuni possono essere migliorati con l'uso di un trattamento antibiotico. Pertanto, si ipotizza che la modulazione del microbiota intestinale possa servire come un potenziale metodo per regolare la permeabilità intestinale e può aiutare a modificare il decorso delle malattie autoimmuni in soggetti sensibili.

Parole chiave: intestino permeabile, traslocazione microbica, microbiota intestinale, probiotici, autoimmunità

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introduzione

Ai fini della digestione e dell'assorbimento, i mammiferi hanno sviluppato un sistema gastrointestinale molto complicato e altamente specializzato mantenuto dalla barriera mucosa ( 1). Tuttavia, a parte i nutrienti assorbibili, anche la mucosa intestinale affronta enormi antigeni esterni, inclusi antigeni alimentari, batteri commensali, agenti patogeni e tossine. Pertanto, è necessaria una funzione di barriera specializzata per bloccare l'ingresso di diversi antigeni esterni mentre si assorbono i nutrienti. Impressionante, nell'intestino, la linea frontale di questa barriera è mantenuta solo da un singolo strato di cellule epiteliali specializzate che sono collegate tra loro da proteine ​​a giunzione stretta (TJ). Molti altri fattori aiutano a sostenere questa barriera tra cui mucine, molecole antimicrobiche, immunoglobuline e citochine. Se si verificano anomalie tra questi fattori, può aumentare la permeabilità intestinale, che viene definita "intestino permeabile". Un intestino permeabile consente l'ingresso di antigeni esterni dal lume intestinale nell'ospite, che può promuovere risposte immunitarie locali e sistemiche. 

Molteplici malattie possono insorgere o essere esacerbate a causa di un intestino che perde, tra cui malattie autoimmuni come malattia infiammatoria intestinale, malattia celiaca, epatite autoimmune, diabete di tipo 1 (T1D), sclerosi multipla e lupus eritematoso sistemico (LES) (2 - 6 ). Numerosi fattori possono influenzare la permeabilità intestinale, come vari composti derivati ​​dalla dieta, il consumo di alcol e la disbiosi del microbiota intestinale. Mentre questa recensione è incentrata sull'infiammazione cronica e sulle funzioni della barriera intestinale nei mammiferi, vale la pena notare che l'intestino permeabile è un fenomeno diffuso negli animali sia dei mammiferi che dei non mammiferi ( 7 ). Pertanto, gli studi in sistemi al di fuori dei mammiferi, come il pesce zebra ( 7 , 8 ), possono essere utili anche nella nostra comprensione della relazione tra infiammazione e barriera intestinale.

Il microbiota intestinale ha attirato un'attenzione intensa negli ultimi dieci anni ( 9 ). Sebbene gli scienziati abbiano studiato il microbiota intestinale per molti anni, i recenti progressi nella biologia molecolare, inclusa la tecnologia di sequenziamento di prossima generazione, hanno permesso ai ricercatori di acquisire nuove conoscenze in questo campo di ricerca. Mentre siamo ancora lontani dal comprendere chiaramente i ruoli esatti e le modalità di esecuzione del microbiota intestinale, prove crescenti suggeriscono che il microbiota intestinale è importante per modulare la permeabilità intestinale e le funzioni di barriera intestinale. In questa recensione, riassumiamo i recenti progressi nella comprensione dell'intestino permeabile, della traslocazione batterica e della disbiosi del microbiota intestinale, con particolare attenzione alla loro associazione con malattie autoimmuni extraintestinali, come T1D e SLE.

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La barriera intestinale

Una grande varietà di sostanze esogene colonizza il lume intestinale, come microrganismi, tossine e antigeni. Senza una barriera intestinale intatta e correttamente funzionante, queste sostanze possono penetrare nei tessuti sotto il rivestimento epiteliale intestinale, diffondere in circoli sanguigni e linfatici e interrompere l'omeostasi tissutale. Tuttavia, v'è un efficiente sistema di barriera intestinale poliedrico con componenti fisici, biochimici e immunologici che impedisce l'ingresso di maggior patogeni (figura (Figura 1).1 ). Questi componenti si coordinano tra loro per impedire la traslocazione incontrollata di contenuti luminali nel corpo. Di seguito una breve sinossi dei componenti principali che comprendono la barriera intestinale.

Illustrazione delle barriere intestinali ospite, tra cui barriera fisica (epitelio, giunzioni strette, muco, batteri commensali), barriera biomedica [proteine ​​antimicrobiche (AMP)] e barriera immunologica (linfociti e IgA) . 

Barriera fisica

Nell'uomo, l'epitelio intestinale copre una superficie di 400 m 2 ( 1 ). Anche se solo un singolo strato di cellule, le cellule epiteliali intestinali (IXC) sono il fondamento della barriera intestinale e fungono da barriera fisica (figura (Figura 1).1 ). Esistono almeno sette tipi di IEC funzionali: enterociti, cellule caliciformi, cellule Paneth, cellule microparticelle (cellule M), cellule enteroendocrine, cellule a coppa e cellule di ciuffo, sebbene le funzioni delle ultime due popolazioni cellulari non siano ben comprese ( 10). 
Tra tutti questi tipi di cellule, gli enterociti rappresentano la maggioranza assoluta, rappresentando almeno il 90% delle cellule della cripta o delle cellule dei villi. Gli enterociti sono cellule assorbenti e vitali per l'assorbimento dei nutrienti. Tuttavia, prove crescenti indicano che le funzioni degli enterociti non sono limitate all'assorbimento di nutrienti. Ad esempio, gli enterociti possono controllare l'abbondanza di batteri Gram-positivi esprimendo RegIIIγ, un tipo di proteine ​​antimicrobiche (AMP) ( 11 - 13 ). Tutti i tipi di cellule epiteliali provengono da cellule staminali epiteliali intestinali Lgr5 + , che risiedono all'interno delle cripte ( 14 ). Il tasso di turnover degli IEC è alto e le cellule si rinnovano ogni 3-5 giorni nell'intestino dei mammiferi ( 10 , 15), ad eccezione delle cellule Paneth, che hanno una durata di circa 2 mesi.

Il rivestimento IEC è continuo e il contatto tra IEC è sigillato da TJs ( 16 ). Il percorso paracellulare, in contrasto con la via transcellulare, consente il trasporto di sostanze attraverso l'epitelio intestinale attraverso gli spazi tra le IEC. Una grande varietà di molecole, principalmente proteine, controlla la plasticità di TJ. Sono state riconosciute oltre 40 proteine ​​TJ, tra cui occludina, claudine, molecola di adesione giunzionale A e tricellulina ( 17 ). In varie condizioni patologiche, la permeabilità paracellulare può essere aumentata, con il conseguente ingresso di molecole indesiderate e potenzialmente dannose.

In cima all'epitelio dell'intestino ci sono due strati di muco, gli strati interno ed esterno, che coprono l'intero rivestimento epiteliale intestinale e forniscono protezione fisica per separare i microorganismi luminali dall'epitelio. Organizzato dal suo componente principale, una mucina MUC2 altamente gelatinosa, il muco contiene diverse molecole tra cui IgA e enzimi e proteine, come la lattoferrina ( 18 ). 

Le cellule caliciformi sono il tipo di cellula centrale per la formazione del muco. Non producono solo mucine MUC2 ma anche altri componenti nascosti come ZG16, AGR2, FCGBP, CLCA1 e TFF3 ( 19 , 20 ). 

La colite si svilupperebbe spontaneamente in topi con deficit di Muc2, indicando un ruolo critico per MUC2 nella protezione della mucosa ( 21). Oltre alle mucine che formano il gel, c'è un altro tipo di mucina che si trova in prossimità delle cellule epiteliali, chiamate mucine transmembrana. Gli enterociti sono i principali produttori di mucine transmembrana ( 20 ).

I batteri dell'intestino commensale sono stati descritti come un componente della barriera fisica intestinale principalmente a causa delle sue due principali funzioni ( 22 ). Il primo è promuovere la resistenza alla colonizzazione di specie di batteri nocivi o patogeni competendo per i nutrienti, occupando siti di attacco e rilasciando sostanze antimicrobiche ( 23 , 24 ). Inoltre, il microbiota intestinale regola la digestione e l'assorbimento dei nutrienti per fornire energia alle cellule epiteliali, che sono una componente importante della barriera fisica ( 25 ).

Un buon esempio dell'approvvigionamento energetico diretto è la produzione di acidi grassi a catena corta dal microbiota intestinale, che vengono utilizzati dai colonociti per il loro sviluppo e metabolismo ( 26). Presi insieme, gli IEC, gli strati di muco e i residenti microbici intestinali fungono da barriera fisica per limitare l'ingresso di contenuti ostili ostili nei tessuti ospiti.

Barriera biochimica

Esistono molecole biochimiche con proprietà antimicrobiche nel muco nonché lontano nel lume e comprendono acidi biliari e AMP ( 27 , 28 ) (figura (Figura 1).1 ). Queste diverse molecole formano una rete complicata per ridurre il carico di batteri colonizzati e ridurre la possibilità di contatto tra antigeni luminali e cellule ospiti. Sono un buon complemento alla barriera fisica e un componente essenziale della funzione di barriera intestinale.

L'intestino tenue prossimale ospita pochissimi microrganismi ( 29 ). Ma con l'aumentare della distanza dallo stomaco, il pH aumenta e il numero di batteri colonizzati si espande ( 30 ). Di fronte a un gran numero di microrganismi, che probabilmente superano il numero di cellule ospiti, vengono generati più AMP per combattere gli invasori. Questi AMP sono suddivisi in diversi tipi, tra cui α- e β-defensins, lectina di tipo C, catelicidina, lisozima e fosfatasi alcalina intestinale (IAP) ( 27 ). I loro meccanismi antimicrobici dettagliati sono discussi altrove ( 31 ). Essendo un importante, ma non esclusivo, produttore di AMP, le cellule di Paneth supportano e mediano la funzione di barriera biochimica.

Barriera immunologica

Al di sotto dell'epitelio intestinale, sono organizzati follicoli linfoidi, compresi i cerotti di Peyer e follicoli linfoidi isolati. All'interno dei follicoli, una varietà di cellule immunitarie, comprese le cellule B, cellule T, cellule dendritiche (DC), e neutrofili, orchestrare la risposta immunitaria presentando antigeni, secernono citochine, e producendo legante antigene anticorpi (figura (Figura 1).1 ). Nell'epitelio intestinale dove si trovano i follicoli linfoidi, le cellule M sono presenti come antigeni transcitosi attraverso l'epitelio intestinale fino ai cerotti di Peyer ( 14 ). Inoltre, le cellule caliciformi presentano antigeni luminali acquisiti a CD103 +DC in lamina propria nell'intestino tenue formando passaggi di antigene associati a cellule di calice (GAP) ( 32 , 33 ). 

È interessante notare che la presentazione spontanea dell'antigene è stata osservata anche nel colon, ma solo quando i topi sono stati sollevati senza germi (GF), o ospitati convenzionalmente ma con trattamento antibiotico orale ( 34 ). Ciò suggerisce che il processo di assorbimento dell'antigene e la formazione di GAP sono regolati dal microbiota del colon ( 35 ). Inoltre, cellule caliciformi e GAP sono in grado di rilevare agenti patogeni invasivi e inibire la traslocazione di batteri patogeni nel sistema immunitario ospite ( 36 ). Inoltre, il senso del fagocitescano mononucleare intestinale e il contenuto luminale del campione ( 37 ,38 ). Le cellule che esprimono CX3CR1 sono responsabili di questo processo e il campionamento dell'antigene dipende da strutture chiamate dendriti transepiteliali (TED) ( 39 , 40 ). La formazione dei TED è regolata dai macrofagi CX3CR1 + e dall'espressione di CX3CL1 da parte di alcuni IEC ( 41 , 42 ).

Un altro componente della barriera immunologica è la secrezione IgA (SIgA). Come l'immunoglobulina più abbondante nel corpo, l'IgA risiede principalmente sulle superfici della mucosa intestinale. Mentre alcune persone con carenza di IgA selettiva sembrano essere in buona salute, SIgA è importante in quanto presumibilmente interagisce con i batteri commensali per fornire protezione contro i patogeni. Una caratteristica unica di SIgA è che è strutturalmente resiliente in ambienti ricchi di proteasi che gli consentono di rimanere funzionalmente attivo rispetto ad altri isotipi di anticorpi sulle superfici mucose ( 43 ). Negli esseri umani adulti, circa 50 mg / kg di SIgA sono prodotti giornalmente da plasmacellule che risiedono nella lamina propria intestinale. Infine, SIgA può essere transcertato attraverso l'epitelio e secreto nel lume intestinale.

Sebbene non menzionati qui, fattori auto-modulanti, come i nervi e le diverse citochine, sono importanti anche per il mantenimento delle normali funzioni della barriera intestinale.

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Gut Microbiota e la barriera intestinale

Il microbiota può essere rilevato dall'ospite attraverso i recettori di riconoscimento del pattern (PRR), come i recettori toll-like (TLR) e i recettori simili a nuclei di oligomerizzazione (NOD) che legano nucleotide (NLR). Nell'intestino, le comunicazioni tra batteri e ospite dipendono in gran parte dal riconoscimento di pattern molecolari associati ai microbi tramite PRR espressi su cellule immunitarie e non. Alcuni microbioti, prodotti batterici e metaboliti influenzano la funzione di barriera intestinale e sono responsabili della successiva rottura dell'omeostasi tissutale. Quando c'è una permeabilità intestinale, batteri commensali a lume intestinale, insieme con i loro prodotti, sono in grado di sfuggire al lume intestinale, che potrebbe indurre infiammazione e provocare danni tissutali sistemici se traslocata in circolazione periferica (figura (Figura 1).1). Questo processo di traslocazione è chiamato traslocazione microbica ( 44 ).

Le prove degli animali GF suggeriscono che lo sviluppo e la funzione della barriera intestinale dipendono dal microbiota. Negli animali GF, a causa della mancanza di stimolazioni batteriche, lo spessore degli strati di muco è estremamente ridotto ( 45 - 48 ). L'importante ruolo del microbiota intestinale nella modulazione della produzione di mucina dalle cellule caliciformi è ulteriormente evidenziato negli animali con carichi inferiori di batteri ( 49 , 50 ). Gli strati di muco più sottili consentirebbero la penetrazione dei batteri, che potrebbe causare infiammazioni e malattie infiammatorie come la colite ( 46 , 51 ). 

I batteri commensali o i prodotti batterici come il lipopolisaccaride (LPS) e il peptidoglicano possono ripristinare gli strati di muco ( 46, 47 ). Esiste un equilibrio tra i batteri commensali e gli strati di muco e insieme contribuiscono al mantenimento dell'omeostasi intestinale ( 48 ). All'interno degli strati di muco, ci sono diversi AMP secreti che possono eliminare i patogeni e controllare la colonizzazione dei batteri commensali. Reciprocamente, la produzione di alcuni AMP è regolata dal microbiota e / o dai loro prodotti. Ad esempio, RegIIIγ è l'AMP necessario per separare fisicamente i batteri commensali dall'epitelio intestinale ( 11 ). RegIIIγ ha dimostrato di essere soppresso nei pazienti alcolizzati e nei topi trattati con etanolo ( 52 , 53 ). Somministrazione di prebiotici o aumento dei lattobacilli probiotici. È stato dimostrato che i bifidobatteriripristinano le proprietà di RegIIIγ e controllano la proliferazione batterica ( 53 ). Ang4, un membro della famiglia dell'angiogenina, è un altro esempio in cui è noto che i commensali dell'intestino modulano la produzione di AMP. In uno studio, Gordon e colleghi hanno scoperto che la produzione e la secrezione di Ang4 da cellule di topo Paneth sono state indotte da una microflora dell'intestino predominante, Bacteroides thetaiotaomicron ( 54 ). Pertanto, l'attività antibatterica di Ang4 contro i microbi nel lume intestinale dipende, a sua volta, dall'esistenza di alcune specie commensali.

Inoltre, esiste un'interazione tra microbi intestinali e AMP, come IAP. Prevalentemente prodotto da IECs, IAP è attivo sia ancorato sulla membrana epiteliale o secreta nel lume intestinale ( 55 , 56 ). Nei topi con carenza di IAP, è stato notato che c'erano meno microbi e una composizione batterica alterata rispetto agli animali selvatici di controllo. In particolare, i ricercatori hanno notato una diminuzione delle Lactobacillaceae ( 57 , 58 ). 

L'attività IAP sovraregolata può aumentare selettivamente i batteri che sopprimono l'LPS (ad esempio, il Bifidobacterium ), riducendo i batteri produttori di LPS (ad esempio Escherichia coli ) ( 59 ). Avere la capacità di inattivare LPSin vivo , l'IAP è essenziale per prevenire la traslocazione di LPS, lo stimolo proinfiammatorio originato dai batteri ( 60 , 61 ). Di nota, l'espressione di IAP si basa sulla presenza di microbiota. In GF zebrafish, la colonizzazione dei commensali, o addirittura la somministrazione di LPS da sola, poteva indurre sufficientemente l'espressione di IAP ( 62 ). Vale la pena ricordare che la IAP può anche regolare le proteine ​​TJ per migliorare la funzione di barriera aumentando l'espressione di ZO-1, ZO-2 e occludina ( 63 ). Molti altri hanno anche riferito sui vari tipi di AMP e sulla loro funzione nel microbiota ( 64 , 65 ).

Le cellule epiteliali intestinali compongono il singolo strato dell'epitelio intestinale e la generazione di nuove IEC da cellule staminali intestinali locali è vitale per il mantenimento della funzione di barriera a causa dell'alta frequenza di apoptosi e spargimento di IEC ( 66 ). Circa il 10% di tutte le trascrizioni geniche, in particolare i geni relativi all'immunità, alla proliferazione cellulare e al metabolismo, nelle IEC sono regolati dal microbiota intestinale ( 67 ). Nei topi trattati con antibiotici e GF, il tasso di proliferazione epiteliale è ridotto, suggerendo il ruolo del microbiota nel rinnovamento delle cellule epiteliali ( 68 , 69 ). LPS di E. coli può indurre il distacco di cellule in modo dose-dipendente ( 70 , 71 ). La colonizzazione di Bifidobacterium breve, o più precisamente il suo componente di superficie, l'esopolisaccaride, può modulare positivamente lo spargimento di cellule epiteliali indotte da LPS attraverso la segnalazione epiteliale di MyD88 ( 70 ). Il rinnovo delle IEC si basa sull'attività delle cellule staminali intestinali che si trovano alla base delle cripte ed esprimono TLR4, il recettore LPS. È stato dimostrato che l'attivazione di TLR4 inibisce la proliferazione e promuove l'apoptosi delle cellule staminali intestinali Lgr5 + . 

Nei topi recanti la delezione selettiva di TLR4 nelle cellule staminali intestinali, LPS non è più in grado di inibire il rinnovo degli IEC ( 72). Questo processo è stato trovato essere mediato dal modulatore di apoptosi p53-upregulated (PUMA) poiché l'attivazione di TLR4 nei topi privi di PUMA era inalterata. Oltre a LPS, i metaboliti batterici, in particolare il butirrato, sono stati anche identificati come inibitori della proliferazione delle cellule staminali intestinali ( 73 ). L'architettura della cripta intestinale protegge le cellule staminali intestinali dall'effetto negativo del butirrato. Come gatekeeper per il percorso paracellulare, i complessi TJ sono anche i principali bersagli della regolazione dei microbioti ( 74 ). Ciò è particolarmente vero per alcune specie probiotiche tra cui, ma non solo, Lactobacillus rhamnosus ( 75 - 78), Streptococcus thermophilus ( 79), Lactobacillus reuteri ( 80 ) e Bifidobacterium infantis ( 81 ).

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Meccanismi di Leaky Gut

Una grande varietà di perturbanti della barriera intestinale e / o di disturbi del microbiota intestinale può potenzialmente portare alla traslocazione microbica e alla successiva infiammazione localmente e sistemicamente. Questi includono dieta, infezioni, consumo di alcol e bruciature.

Perdita nell'intestino indotta dalla dieta

È stato segnalato che i nutrienti e gli ingredienti alimentari contribuiscono al mantenimento o alle alterazioni del microbiota intestinale e della funzione di barriera intestinale ( 82 ). Una recente recensione di De Santis et al. dettagliati molti fattori dietetici che possono modulare la barriera intestinale ( 83 ). Qui, esaminiamo alcune pubblicazioni recenti e sottolineiamo gli effetti delle alterazioni indotte dalla dieta del microbiota intestinale sul compromettere la funzione di barriera intestinale. La vitamina D (VD) è stata riconosciuta come protettore della permeabilità intestinale inducendo l'espressione delle proteine ​​TJ ZO-1 e claudina-1. Nei topi VCR (VDR) -knockout, è stata osservata una colite sperimentale più grave, suggerendo l'effetto protettivo di VD sulla barriera mucosa ( 84). Tuttavia, un altro gruppo ha recentemente scoperto che il deficit di VDR diminuisce, mentre il trattamento VD sovraregula, l'espressione di claudina-2, una proteina TJ che forma pori, che rende l'epitelio intestinale che perde ( 85 ). Ulteriori analisi hanno confermato che VDR ha potenziato l'attività del promotore della claudina-2. Il ruolo esatto di VD e VDR sulla modulazione della permeabilità intestinale non è quindi chiaro e dovrebbe essere studiato attentamente in associazione con il microbiota intestinale. 

In un recente studio di Desai et al., Un consumo di dieta a basso contenuto di fibre è stato trovato per innescare l'espansione dei batteri che degradano il muco, tra cui Akkermansia muciniphila e Bacteroides caccae ( 45). Di conseguenza, lo spessore del muco è significativamente diminuito nei topi alimentati con diete povere di fibre, sebbene la trascrizione del gene Muc2 sia stata sorprendentemente aumentata, possibilmente come risposta compensativa. Il muco più sottile e la compromessa funzione intestinale della barriera portano a una maggiore suscettibilità ad alcuni patogeni che causano colite ( 45 ). Inoltre, una dieta ricca di grassi saturi ha dimostrato di ridurre notevolmente il Lactobacillus e aumentare Oscillibacter , e questi cambiamenti sono stati correlati con una permeabilità significativamente aumentata nel colon prossimale ( 86 ). Inoltre, gli studi hanno rivelato che l'abbondanza dell'Oscillospira il genere era correlato negativamente con l'espressione dell'mRNA della proteina TJ formante la barriera ZO-1.

Perdita intestinale indotta da stress

In determinate circostanze, le alterazioni indotte dallo stress del microbiota intestinale e la barriera intestinale compromessa consentirebbero il verificarsi di una traslocazione microbica. Le ustioni e il consumo di alcol sono esempi di tale stress. L'ustione brucia provoca un aumento della permeabilità intestinale, che è mediata dall'aumentata attività della chinasi a catena leggera (MLC) della miosina ( 87 , 88 ). È noto che l'attivazione della fosforilazione di MLC o della chinasi può attivare l'apertura del TJ epiteliale ( 89 - 91 ). Nella lesione da ustione, le proteine ​​TJ, incluso ZO-1, occludente e claudina-1, sono ridistribuite, che possono essere invertite aggiungendo un inibitore di fosforilazione di MLC ( 87). Inoltre, sia gli esseri umani che i topi che hanno subito ustioni subiscono alterazioni simili del microbiota intestinale, in particolare, con l'aumento dell'abbondanza di batteri della famiglia Enterobacteriaceae ( 88). È importante notare che è stata osservata la traslocazione microbica di questi batteri aerobici Gram-negativi. Un altro gruppo di ricerca, utilizzando un modello di topo con ustioni diversi, ha riportato una maggiore permeabilità del colon unita a una ridotta popolazione batterica aerobica e anaerobica nel microbiota intestinale, in particolare in quelli che producono butirrato ( 92). Di conseguenza, il livello di butirrato nelle feci era significativamente diminuito nei topi con ustioni. È interessante notare che, quando i topi sperimentali hanno ricevuto il trapianto di microbiota fecale, il loro conteggio batterico alterato e la compromissione della funzione della barriera mucosa sono stati invertiti, suggerendo un coinvolgimento diretto del microbiota nel causare perdita di budello dopo la lesione.

Il consumo cronico di alcol è responsabile della disfunzione intestinale della barriera, alterazioni sia della qualità e della quantità del microbiota intestinale, della traslocazione di LPS e della malattia alcolica del fegato (ALD). Sia nell'uomo che nel topo, è stato accertato che l'alcol può interrompere la funzione di barriera intestinale, strettamente correlata all'aumentata produzione di fattore di necrosi tumorale (TNF) da monociti / macrofagi intestinali e enterociti recanti il ​​recettore TNF 1, seguita dall'attivazione a valle di Chinasi MLC ( 93 ). In particolare, quando i topi trattati con alcol cronico hanno ricevuto anche un trattamento antibiotico per via orale, per rimuovere il microbiota, il livello di produzione del TNF e la permeabilità intestinale sono scesi a livelli paragonabili a quelli nei topi di controllo ( 93). Ciò indica che la perdita di budello mediata da TNF, indotta dall'alcol, dipende in larga misura dal microbiota intestinale. 

Infatti, sebbene il meccanismo sia sconosciuto, la somministrazione di alcol altera il microbiota qualitativamente e quantitativamente sia nell'uomo che nel topo ( 94 ). L'eccessiva crescita batterica è stata osservata con il consumo di alcol, mentre gli antibiotici possono ridurre il carico batterico e attenuare l'ALD ( 53 , 93 , 95 - 97 ). È interessante notare che il Lactobacillus probiotico è significativamente soppresso durante il consumo di alcol ( 53 , 97 ). Fornitura diretta di ceppi di Lactobacillus o stimolazione indiretta di Lactobacillicon prebiotici o diete può ridurre la proliferazione batterica, ripristinare l'integrità della mucosa intestinale e sopprimere la traslocazione microbica ( 53 , 94 , 98 , 99 ). La traslocazione microbica, in particolare la traslocazione di LPS, è coinvolta nello sviluppo e nella progressione di ALD come evidenziato dalla mancanza di ALD nei topi carenti di TLR4 ( 100 , 101 ). Vale la pena notare che alcune specie batteriche possono produrre alcol, tra cui E. coli e Weissella confusa , e questo potrebbe essere il meccanismo con cui compromettono la funzione di barriera intestinale ( 102 , 103 ).

Le infezioni possono giocare un ruolo nella regolazione della barriera mucosa. Un buon esempio è l' Helicobacter pylori , un batterio Gram-negativo che infetta lo stomaco umano ( 104 ). H. pylori è noto per aumentare direttamente la permeabilità epiteliale ridistribuendo la proteina TJ ZO-1 ( 105 , 106 ). Inoltre, i batteriofagi, che di solito non sono considerati patogeni per i mammiferi, possono avere un impatto sull'inguine che perde. Quando ai ratti veniva somministrato un cocktail di batteriofagi contenente i fagi contro Salmonella enterica , si osservava un'interruzione dell'integrità della barriera intestinale ( 107). Gli autori hanno ipotizzato che il microbiota intestinale potesse essere stato colpito dai batteriofagi, ma i dati di sequenziamento non sono stati forniti per supportare le loro affermazioni.

Presi insieme, la perturbazione del microbiota intestinale, che può essere la conseguenza di diversi interventi, può portare ad una maggiore permeabilità intestinale e alla traslocazione di componenti e prodotti batterici. Tale traslocazione microbica può successivamente innescare una risposta immunitaria anomala, causando infiammazione e / o danno tissutale negli organi extra-intestinali.

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Perdita di intestino e disturbi autoimmuni

Diversi stati patologici sono stati associati a disbiosi del microbiota intestinale, disfunzione della barriera intestinale e traslocazione microbica. Questi includono il morbo di Alzheimer, l'ALD, il cancro e molteplici disordini autoimmuni. I disordini autoimmuni sono caratterizzati dalla generazione di autoanticorpi contro auto-antigeni che attaccano i tessuti del corpo, con conseguenti danni. I fattori scatenanti genetici e ambientali sono noti da tempo come i principali fattori che contribuiscono allo sviluppo dell'autoimmunità. Le evidenze crescenti degli ultimi anni suggeriscono che la traslocazione microbica e la disfunzione della barriera intestinale, che possono essere influenzate dal microbiota intestinale, sono un altro importante elemento causativo per i disturbi autoimmuni ( 2 - 6). T1D e SLE sono esempi discussi di seguito che rivelano progressi nella comprensione dei meccanismi alla base dell'interazione tra l'intestino che perde e le malattie autoimmuni.

Diabete di tipo 1

Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune organo-specifica caratterizzata da una risposta autoimmune contro le cellule β del pancreas dell'ospite stesso, portando a una produzione insulinica insufficiente dal pancreas ( 108 ). Alcuni sostengono che l'intestino che perde è solo un risultato della progressione della malattia piuttosto che un iniziatore o un esacerbatore della malattia ( 109 ), ma questo non dovrebbe essere il caso del T1D. Questo è supportato dalle seguenti prove. Innanzitutto, gli studi che utilizzano soggetti umani affetti da modelli animali T1D o T1D inclini hanno indicato che la funzione di barriera intestinale compromessa si verifica prima dell'insorgenza della malattia ( 110 - 112). In secondo luogo, il ruolo patogenico che aumenta la permeabilità intestinale nel T1D è dipendente dalla zonulina e la produzione di zonulina si basa sulla colonizzazione batterica ( 113 ). La reversione della disbiosi della barriera intestinale con l'aggiunta di un inibitore della zonulina ha migliorato le manifestazioni del T1D nei ratti soggetti a malattia ( 114 ). 

In terzo luogo, un recente studio ha dimostrato che la traslocazione microbica contribuisce allo sviluppo del T1D ( 115 ). Nel T1D indotto da streptozotocina, i topi trattati con streptozotocina ospitano un microbiota distinto rispetto ai controlli trattati con il veicolo. È importante notare che i batteri dell'intestino sono stati in grado di traslocare in linfonodi pancreatici (PLN) e contribuire allo sviluppo di T1D ( 115). Quando i topi venivano trattati con antibiotici orali, i PLN sembravano sterili e la malattia era attenuata. Ulteriori analisi hanno rivelato che i batteri traslocati in PLN hanno innescato l'attivazione di NOD2 e il T1D esacerbato. Complessivamente, questi risultati suggeriscono un ruolo essenziale per l'intestino permeabile nel guidare la progressione del T1D.

Lupus eritematoso sistemico

Il lupus eritematoso sistemico, o lupus, è una malattia autoimmune caratterizzata da un'infiammazione grave e persistente che porta a danni tissutali in più organi ( 116 ). Sebbene il LES colpisca sia uomini che donne, le donne in età fertile sono diagnosticate circa nove volte più spesso degli uomini. LPS, un componente della parete cellulare dei batteri Gram-negativi, può promuovere lo sviluppo del SLE e la progressione della malattia al momento della penetrazione dell'epitelio intestinale e della traslocazione nei tessuti ( 117 ). Nei pazienti affetti da LES, il livello più alto di CD14 solubile suggerisce un aumento di LPS, poiché il CD14 solubile viene rilasciato dai monociti quando le cellule sono esposte a LPS ( 118 ). L'attivazione di TLR4 esacerba lo sviluppo del lupus ( 119 - 121). I topi sviluppano spontaneamente il lupus quando aumenta la reattività TLR4, mentre il fenotipo esacerbato della malattia può essere significativamente migliorato quando la flora intestinale commensale viene rimossa dal trattamento antibiotico ( 121 ). 

Ciò indica chiaramente che l'iperreattività del TLR4 alla flora intestinale (che contiene LPS) contribuisce alla patogenesi del LES. Inoltre, lo sviluppo di lupus in topi wild type (C57BL / 6 o BALB / c) immunizzati con proteine ​​leganti i fosfolipidi può essere facilitato dalla somministrazione di LPS ( 122 - 124 ). Al contrario, l'inibizione del TLR4 determina una riduzione della produzione di autoanticorpi e un abbassamento dei depositi di IgG glomerulare renale nei topi lupus-prono ( 125 , 126). 

Presi insieme, questi dati suggeriscono che la stimolazione di LPS e l'attivazione di TLR4 come fattori scatenanti la malattia per SLE. L'acido lipoteicoico (LTA), un componente della parete cellulare batterica Gram-positiva, può anche promuovere la malattia da lupus. È stato riportato che l'espressione di TLR2, il recettore della LTA, è aumentata nei pazienti affetti da LES ( 127 ). Nei topi affetti da lupus, l'attivazione della TLR2 innesca la nefrite da lupus, mentre l'eliminazione diretta della TLR2 attenua i sintomi simili al lupus ( 125 , 128 - 130 ). Recentemente, un altro antigene batterico che può imitare gli auto-antigeni è stato riconosciuto per indurre la produzione di autoanticorpi ( 131 ).

Diverse proteine ​​a valle nella cascata di segnalazione TLR sono altamente rilevanti per la patogenesi di SLE e sono potenziali bersagli terapeutici, tra cui MyD88, IRAKs e IFNα ( 132 ). La carenza di MyD88, in particolare, ha dimostrato di migliorare la lupus nei topi MRL / lpr ( 133 , 134 ), suggerendo un potenziale ruolo dei TLR per comunicare con batteri nocivi nel microbiota intestinale. Viceversa, vi è una scarsità di dati relativi ai membri della famiglia NLR. Gli NLR maggiormente caratterizzati sono associati alla formazione di inflammasoma ( 135 , 136 ). La perdita della funzione di inflammasoma NLRP3 e AIM2 è stata trovata per contribuire in modo significativo alla patogenesi del lupus ( 137). È interessante notare che entrambi questi inflammasomi sono stati trovati compromessi nei topi NZB, un modello lupus-incline. 

Coerentemente con questa constatazione, la perdita di ASC (apoptosi associata speck-come le proteine contenenti CARD), una proteina adattatore comune necessaria per la formazione inflammasome in B6 Fas lpr topi ha portato ad esacerbazione della malattia lupus-simile ( 138 ). Questi risultati suggeriscono un potenziale ruolo degli NLR nel riconoscere i batteri protettivi nel microbiota intestinale. Pertanto, sembra che i TLR e gli NLR contribuiscano in modo distinto alla patogenesi del lupus rilevando, rispettivamente, batteri nocivi e protettivi. Entrambi i tipi di batteri possono provenire dal microbiota intestinale attraverso la traslocazione microbica, specialmente in presenza di un intestino che perde.

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Invertendo l'intestino grasso come una potenziale terapia

Considerando il contributo dell'intestino permissivo e della traslocazione batterica all'infiammazione e a più malattie, l'inversione della perdita di budello sembra essere una strategia terapeutica interessante. Prebiotici e probiotici, ad esempio, possono essere utilizzati per ridurre la permeabilità intestinale ( 139 ). Sono state scoperte diverse specie probiotiche che possiedono le proprietà per proteggere la barriera intestinale attraverso il targeting di diversi componenti del sistema di barriera della mucosa. Il batteriocommensale umano Bacteroides fragilis può servire come tale un probiotico ( 140). In un modello murino, è stato dimostrato che il disordine dello spettro autistico (ASD) è accompagnato da disfunzione della barriera intestinale, disbiosi del microbiota intestinale e perdita del 4-etilfenilsolfato (4EPS), che ha origine dai batteri commensali.

Quando 4EPS è stato somministrato a topi wild-type, ha causato direttamente anormalità comportamentali simili ai topi ASD. Il trattamento con B. fragilis ha ridotto la traslocazione di 4EPS patogenetici e ha migliorato significativamente i difetti comportamentali. Si ritiene che il beneficio terapeutico di B. fragilis sia dovuto alla sua capacità di alterare la composizione microbica e migliorare la funzione di barriera intestinale ( 140 ). B. fragilis è anche noto per la sua capacità di indurre lo sviluppo di Foxp3 +cellule T regolatorie, un processo regolato da un altro prodotto di B. fragilis , polisaccaride A (PSA) ( 141 , 142 ). B. fragilis e PSA sono utili contro le malattie infiammatorie, come la colite e l'encefalomielite autoimmune sperimentale ( 141 , 143 ).

 L'applicazione di B. fragilisper prevenire l'intestino che perde e l'autoimmunità inversa garantisce ulteriori indagini. Dal punto di vista pratico, i candidati probiotici con obiettivi diversi per invertire l'intestino che perde possono agire in modo sinergico per attenuare la malattia in quanto può quindi servire come un cocktail probiotico. Poiché i probiotici sono generalmente considerati sicuri, si prevede che diventeranno opzioni di trattamento economicamente vantaggiose per le persone con malattie autoimmuni nel prossimo futuro. Questo è un campo molto giovane ma entusiasmante in cui c'è ancora molto da imparare.

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Contributi degli autori

Tutti gli autori elencati hanno apportato un contributo sostanziale, diretto e intellettuale al lavoro e l'hanno approvato per la pubblicazione.

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Dichiarazione di conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.

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Le note

Finanziamento. La preparazione di questa pubblicazione è stata supportata dall'Istituto nazionale di allergie e malattie infettive del National Institutes of Health con il numero di riconoscimento R03AI117597. Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresenta necessariamente le opinioni ufficiali del National Institutes of Health.

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