ALCUNE MALATTIE COLLEGATE AL LEAKY GUT
CAUSE e RUOLO DOMINANTE DELL'ALIMENTAZIONE
Studio Clinico Controllato pubblicato sulla banca dati internazionale biomedica PubMed il 07.01.2023
In questa pagina sono riportati soltanto due capitoli (5 e 6) dello Studio Clinico: "Leaky gut and the ingredients that help to treat it" (Leaky gut e gli elementi che aiutano a trattarlo)
5. Malattie legate all'alterazione della permeabilità intestinale
6. Fattori che influenzano la permeabilità intestinale
Link allo Studio clinico completo in lingua originale: Leaky Gut and the Ingredients That Help Treat It: A Review - PubMed (nih.gov)
Autori: Ricardo Santos Aleman, Marvin Moncada, and Kayanush J. Aryana
5. Malattie legate all'alterazione della permeabilità intestinale
5.1. Malattia infiammatoria intestinale
La malattia infiammatoria intestinale (IBD) coinvolge diverse malattie croniche remittenti, di cui la malattia di Crohn (CD) e la colite ulcerosa (CU) sono probabilmente le più comuni. Le due differiscono principalmente in base all'area dell'intestino che interessano: la prima può comparire in tutto il tratto gastrointestinale, sebbene colpisca principalmente l'ileo e il cieco, la seconda appare principalmente nel colon e nel retto [44]. Sebbene l'eziologia dell'IBD sia sconosciuta, un elevato livello di infiammazione intestinale è associato ad un'alterazione delle giunzioni strette. Inoltre, è stato osservato che i pazienti hanno una maggiore permeabilità intestinale rispetto ai soggetti sani [21]. Da un lato, la CU attiva è associata a una diminuzione di claudin-1, claudin-4, claudin-7 e occludina e un aumento di claudin-2. Il CD è associato a una diminuzione di claudin-3, claudin-5 e claudin-8, nonché a una maggiore espressione di claudin-2 [45]. Per tutti questi motivi, la disfunzione della barriera nei pazienti con queste malattie è correlata alle risposte infiammatorie e all'alterazione del TJ [23].
5.2. Sindrome dell'intestino irritabile e altri disturbi intestinali
La sindrome dell'intestino irritabile (IBS) è un disturbo digestivo funzionale caratterizzato da frequenti dolori addominali correlati a cambiamenti nella frequenza e nella formazione delle azioni intestinali [44]. La permeabilità intestinale è stata anche associata alla patogenesi dell'IBS. In particolare, i pazienti con IBS hanno mostrato livelli più bassi della proteina zonula occludens (ZO)-1 e dell'occludina nel tessuto intestinale. Hanno studiato la produzione di citochine nelle PBMC delle cellule mononucleate del sangue periferico e questi pazienti (in particolare quelli con diarrea) hanno mostrato elevati livelli basali di TNF-α, IL-1β e IL-6 nel siero [4].
Come abbiamo già indicato, varie malattie sono state correlate alla disbiosi del microbiota intestinale, alla traslocazione microbica e alla disfunzione della funzione di barriera dell'intestino. Tra questi, possiamo evidenziare l'obesità, l'insufficienza cardiaca cronica, il morbo di Alzheimer, il cancro, il diabete e le malattie autoimmuni. La funzione del nostro sistema immunitario è quella di difenderci dalle infezioni e da altre malattie. Tuttavia, nei disordini immunitari, il nostro corpo diventa l'aggressore e attacca le cellule del corpo, causando danni [46]. Il diabete di tipo 1 e la celiachia sono esempi di malattie autoimmuni che verranno discusse ulteriormente.
5.3. Obesità
L'obesità è una malattia cronica distinta per una sovrabbondanza di tessuto adiposo nel corpo. Secondo l'OMS (Organizzazione mondiale della sanità), l'obesità è definita quando l'IMC (indice di massa corporea) è uguale o maggiore di 30 kg/m2 [47]. L'obesità è stata associata ad una maggiore permeabilità intestinale. Nei modelli di topo geneticamente obesi, vi è un aumento della permeabilità intestinale e delle endotossine plasmatiche e delle citochine proinfiammatorie, come l'interleuchina una beta (IL-1β), l'interleuchina-6 (IL-6), l'interferone-gamma (INFγ) e la negrosi tumorale Fattore (TNF-α), rispetto ai topi di tipo selvaggio. D'altra parte, l'obesità indotta da una dieta ricca di grassi (obesità indotta dalla dieta, Dio) è legata ai cambiamenti nella popolazione di batteri intestinali correlati all'infiammazione e all'aumento della permeabilità intestinale a causa della riduzione dell'espressione genica legata ai TJ, compresa ZO-1 e occludina. Tutto ciò indica che l'infiammazione indotta dall'obesità può essere associata a cambiamenti nell'integrità delle giunzioni strette e del microbiota intestinale [48,49].
5.4. Nash e Nafld
La malattia epatica grassa non alcolica (NAFLD) è una malattia epatica causata da un eccessivo accumulo di grassi all'interno delle cellule epatiche, non principalmente causata dal consumo di alcol. D'altra parte, nella steatoepatite non alcolica (NASH), il paziente, oltre al grasso, può presentare altre alterazioni del fegato, come infiammazione e cicatrici [50]. I cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale nei pazienti NAFLD hanno aumentato LPS nel plasma circolante, innescando successivamente l'infiammazione [51]. Queste LPS plasmatiche e citochine proinfiammatorie aumentano contemporaneamente la permeabilità intestinale [51]. L'aumento della permeabilità nei pazienti NAFLD è principalmente causata dalla traslocazione di ZO-1 nella cripta e dalla crescita eccessiva batterica nell'intestino tenue. In generale, Nash e NAFLD sono altamente associati all'integrità di TJ compromessa [23].
5.5. Malattia cardiaca cronica
L'insufficienza cardiaca è l'incapacità del cuore di pompare abbastanza sangue al corpo, quindi non può fornire l'ossigeno e i nutrienti necessari al resto del corpo. L'insufficienza cardiaca cronica è la più comune e si sviluppa gradualmente per mesi o anni [52]. I pazienti con insufficienza cardiaca cronica hanno mostrato un aumento del 35% della permeabilità all'intestino tenue con il test di lattulosio/mannitolo e un aumento del 210% della grande permeabilità intestinale con il test di saccalosio. Questi aumenti della permeabilità sono stati associati alla gravità della malattia, alla congestione del sangue venoso e alla proteina sierica C-reattiva (CRP). Inoltre, sono stati trovati alti livelli di endotossine e citochine infiammatorie come TNF e STNF-R1. Uno studio del microbiota intestinale in tali pazienti ha dimostrato di avere enormi quantità di batteri patogeni come Campylobacter, Salmonella e Candida rispetto ai soggetti sani. Tutto ciò indica che un'alterazione della funzione barriera nei pazienti con CHF può indurre traslocazioni di batteri e innescare la generazione di citochine, contribuendo così a un deterioramento della funzione cardiaca [53].
5.6. Celiachia
La celiachia è una malattia di origine autoimmune con una componente ereditaria causata dall'ingestione di cereali che contengono glutine. Dopo l'ingestione di glutine nei pazienti celiaci, la gliadina, una glicoproteina presente nei cereali, attraversa l'epitelio e raggiunge i macrofagi della sottomucosa intestinale, dove viene avviata una risposta da parte di molecole proinfiammatorie che riconoscono la proteina come agente citotossico e provocano infiammazione intestinale e aumento della permeabilità [54]. Questa risposta può causare alterazioni strutturali nei TJ. È stato dimostrato che l'aumento della permeabilità intestinale è dovuto ad un aumento della proteina zonulina, che modula le giunzioni strette e la permeabilità paracellulare. Sebbene il glutine possa innescare il rilascio di zonulina sia nei soggetti sani che nei celiaci, la quantità di zonulina prodotta è molto più elevata in questi ultimi. La celiachia aumenta la permeabilità intestinale e, di conseguenza, induce una riorganizzazione del citoscheletro attraverso la PKC e la rottura dell'integrità delle giunzioni strette [55].
5.7. Diabete mellito di tipo 1
Il diabete mellito è una malattia cronica causata dall'incapacità dell'organismo di sintetizzare l'insulina o dalla comparsa di insulino-resistenza. Il diabete di tipo 1 è caratterizzato da una risposta autoimmune contro le cellule β pancreatiche dell'ospite, che porta a una produzione insufficiente di insulina [56]. Alcuni studi indicano che potrebbe esserci una relazione tra la disfunzione della barriera intestinale e il diabete mellito di tipo 1. In primo luogo, gli studi sull'uomo con diabete mellito di tipo 1 mostrano una ridotta funzione della barriera intestinale, anche prima dell'inizio della malattia, e un aumento della permeabilità intestinale dovuto alla produzione di zonulina. D'altra parte, studi recenti indicano che la traslocazione microbica contribuisce allo sviluppo del diabete di tipo 1. Insieme, i risultati suggeriscono un ruolo essenziale della permeabilità intestinale nella progressione del diabete di tipo 1 [57].
6. Fattori che influenzano la permeabilità intestinale
6.1. Disbiosi
Le interazioni dinamiche tra il microbiota intestinale e il sistema immunitario sono significative per il mantenimento dell'omeostasi intestinale e l'inibizione dell'infiammazione, nonché per comprendere l'importanza della disbiosi [58]. Sono state attribuite al microbiota diverse funzioni legate alla regolazione della permeabilità intestinale, tra cui il controllo della proliferazione di batteri patogeni, la stimolazione del sistema immunitario, la produzione di acidi grassi a catena corta, che modulano il sistema immunitario dell'ospite e fungono da fonte di carbonio per i colonociti e per la fermentazione di amminoacidi e glucosaccaridi [59].
Lo squilibrio nel microbiota intestinale altera le giunzioni intercellulari strette (TJ) che consentono l'accesso a patogeni e tossine (lipopolisaccaridi batterici, LPS). Inoltre, induce la stimolazione del tessuto linfatico associato alla mucosa (MALT) con l'attivazione della cascata infiammatoria (leucociti, citochine e TNF-α), l'instaurazione di un processo infiammatorio cronico e, di conseguenza, un massiccio danno tissutale [60].
Tra le migliaia di specie batteriche identificate nell'intestino umano sano, il 90% appartiene a Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria e Bacteroidetes. Un microbiota disbiotico può essere prodotto dall'aumento di agenti patogeni come Proteobacteria phylum, Escherichia, Vibrio, Yersinia, Helicobacter e Salmonella e dalla diminuzione di commensali come Clostridium gruppo IV e XIVa, Bacteroides, Bifidobacterium o Faecalibacterium prausnitzii [61]. La composizione del microbiota cambia continuamente nel corso della vita e molti fattori ne influenzano la composizione. Pertanto, varia principalmente in base a fattori quali dieta, età, geni, droghe ingerite e stress ambientale, fisico e psicologico [49].
6.2. Infezioni
Le infezioni possono anche svolgere un ruolo nel distruggere la barriera intestinale. Ad esempio, l'Helicobacter pylori infetta lo stomaco umano. È noto che questo batterio aumenta la permeabilità intestinale a causa della ridistribuzione della proteina ZO-1 dal TJ [62]. Inoltre, è stato scoperto che i batteriofagi, che generalmente non erano considerati patogeni dei mammiferi, possono avere un certo impatto sulla permeabilità intestinale [57]. L'effetto patologico di questi batteriofagi si è manifestato con un aumento della permeabilità intestinale e la traslocazione di componenti e prodotti batterici. La traslocazione di Bliss è considerata tra i principali fattori scatenanti di varie malattie polietiologiche associate a infiammazione cronica e permeabilità intestinale. Tuttavia, a causa della possibile associazione di batteriofagi con permeabilità intestinale, può essere causata da fagi presenti nel microambiente intestinale a cui gli esseri umani sono continuamente esposti. L'infezione del microbiota da batteriofagi rappresenta un nuovo gruppo di malattie virali nei mammiferi. Anche così, dovrebbero essere condotti ulteriori studi per confermare l'effetto dei batteriofagi sul microbiota intestinale e valutare le sue implicazioni nelle diverse patologie umane [63].
6.3. Antibiotici e farmaci
Il microbiota intestinale può anche essere influenzato da antibiotici o altri farmaci. Uno studio sugli effetti degli antibiotici con diverse modalità di azione sulla composizione del microbiota umano ha mostrato che il trattamento antibiotico potrebbe aumentare o diminuire alcune specie del microbiota intestinale [64]. I macrolidi sono tra gli antibiotici più utilizzati nei bambini e negli adulti. È stato dimostrato che il consumo di antibiotici, per un tempo prolungato, nei bambini ha portato ad un'alterazione del microbiota intestinale, che ha ridotto gli Actinobacteria e aumentato i Bacteroides e i Proteobacteria. D'altra parte, la claritromicina, il primo antibiotico utilizzato per eradicare Helicobacter pylori, ha mostrato una diminuzione di actinobatteri e firmicutes, con un aumento di Bacteroides e Proteobacteria dopo l'eradicazione di H. pylori. Alcuni studi hanno dimostrato che la vancomicina ha ridotto la diversità del microbiota fecale a causa della riduzione dei Firmicutes e dell'aumento dei Proteobatteri. È stato riscontrato che la ciprofloxacina riduce i Firmicutes e gli Actinobacteria (in particolare i Bifidobacterium) e aumenta i Bacteroides, mentre la clindamicina riduce i Lactobacillus e le Bifidobacteriaceae [65]. Inoltre, altri farmaci come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), l'aspirina o il paracetamolo danneggiano la mucosa gastrica e intestinale e sono associati a complicanze gastrointestinali. I pazienti che fanno uso a lungo termine di questi farmaci possono mostrare una diminuzione della capacità di assorbimento e un possibile aumento della permeabilità intestinale [66].
6.4. Alcol
Studi sugli animali hanno dimostrato che l'alcol potrebbe causare un aumento della permeabilità intestinale, a seconda della dose e del tempo di somministrazione dell'alcol, e una diminuzione dell'idrofobicità della superficie della mucosa (un marker fisiologico della funzione di barriera della mucosa) associata ad un aumento dei livelli di acidi grassi liberi nelle il lume intestinale. Questi risultati suggeriscono che l'alcol può causare la perdita della funzione di barriera intestinale estraendo e dissolvendo i lipidi della mucosa intestinale con una conseguente diminuzione dell'idrofobicità della superficie della mucosa, che è una componente critica della funzione di barriera intestinale [67]. Gli studi sull'uomo supportano l'inibizione dei batteri benefici e la disbiosi prodotta dopo un elevato consumo di alcol. È stato dimostrato che il consumo di alcol altera la composizione del microbiota associato alla mucosa nelle biopsie del colon sigmoideo [68].
6.5. Stress
In determinate occasioni, lo stress può influenzare lo sviluppo della barriera intestinale ed essere associato ad una maggiore permeabilità intestinale [69]. Un esempio di questo tipo di stress sono le ustioni e il consumo di alcol, a cui abbiamo fatto riferimento nella sezione precedente. La lesione da ustione, mediata dall'attività della chinasi della catena leggera della miosina (MLC), si traduce in un aumento della permeabilità intestinale. Inoltre, la fosforilazione di MLC o l'attivazione di altre chinasi innesca l'apertura delle proteine TJ (incluse ZO-1 e claudin-1), che può essere invertita aggiungendo un inibitore della fosforilazione di MLC [57]. Gli effetti dello stress sulla permeabilità intestinale non sono semplici e possono coinvolgere il cervello, oltre che l'intestino. Il fattore di rilascio della corticotropina (CRF) ei suoi recettori (CRFR1 e CRFR2) svolgono un ruolo chiave nella disfunzione della permeabilità nell'intestino indotto dallo stress. In risposta a un fattore di stress acuto, la permeabilità paracellulare è associata a ipersensibilità viscerale. A sua volta, lo stress nei primi anni di vita aumenta il corticosterone plasmatico nei cuccioli di ratto. È associato ad un aumento della permeabilità intestinale e alla traslocazione batterica nel fegato e nella milza, con un effetto predominante nel colon [70]. Gli studi sull'uomo confermano anche che lo stress acuto può influenzare la permeabilità intestinale [70].
Un fattore di stress come parlare in pubblico produce un aumento della permeabilità intestinale con un aumento dei livelli di cortisolo. Un altro fattore di stress, il dolore dovuto al freddo, produce una maggiore permeabilità all'albumina, anche se si riscontra solo nelle donne [70]. Il fattore stress è rilevante anche nel periodo prenatale poiché i bambini di madri con stress elevato hanno riportato alte concentrazioni di cortisolo salivare durante la gravidanza e hanno avuto un'abbondanza relativa significativamente più alta di Proteobatteri e un'abbondanza relativa di batteri dell'acido lattico minori (Lactobacillus, Lactococcus, Aerococcus, e bifidobatteri). Allo stesso modo, i bambini con una composizione alterata del microbiota hanno mostrato una maggiore incidenza di sintomi gastrointestinali e reazioni allergiche nei bambini, evidenziando le conseguenze funzionali di schemi di colonizzazione aberranti nei primi anni di vita [70].
6.6 Alimentazione
La dieta influenza fortemente la composizione microbica e le funzioni dell'intestino. La dieta ha un ruolo dominante nella configurazione del microbiota intestinale poiché i componenti della dieta possono alterare significativamente le funzioni gastrointestinali, compromettendo l'integrità della barriera intestinale [71].
Il consumo di carboidrati e lipidi può influenzare la permeabilità intestinale, portando alla sindrome dell'intestino permeabile [7]. Inoltre, le diverse abitudini alimentari nei diversi paesi si riflettono nei tassi di incidenza delle malattie intestinali. I casi di iperpermeabilità intestinale tendono a localizzarsi in paesi di cultura occidentale, dove predomina una dieta ricca di grassi e carboidrati raffinati [72]. I carboidrati e i liquidi inducono l'infiammazione cellulare attraverso la disbiosi intestinale e influenzano sia il metabolismo del tratto gastrointestinale dell'ospite che l'omeostasi immunitaria [73]. Gli acidi grassi a catena lunga sono componenti critici delle cellule viventi e hanno dimostrato di influenzare la permeabilità intestinale a causa dell'alterazione dei TJ e dell'acetilazione degli istoni. Diversi studi hanno dimostrato che il fruttosio, il glucosio e il saccarosio sono implicati nell'aumento della permeabilità intestinale e nella disfunzione delle TJ [7].
D'altra parte, alcuni carboidrati, come i galattooligosaccaridi, possono supportare la crescita di batteri benefici e la fibra alimentare ha dimostrato di influenzare positivamente la permeabilità intestinale [7]. La fibra alimentare viene digerita da enzimi e microrganismi che fermentano acidi grassi a catena corta come butirrato e propionato, che sono fattori chiave nella protezione dell'intestino [73]. Inoltre, gli additivi alimentari sono stati correlati alla sindrome dell'intestino permeabile. Una recente rassegna descrive la capacità degli additivi di aumentare la permeabilità intestinale interferendo con i TJ, favorendo il passaggio di antigeni immunogeni all'organismo [74]. Una dieta potenzialmente benefica si concentrerebbe sull'evitare prodotti come frutta ricca di fruttosio, additivi alimentari e oli che contengono ALA e GLA. D'altra parte, i pazienti con LGS dovrebbero consumare una maggiore quantità di fibre alimentari e meno zuccheri e grassi (Figura 5) [7].
Figura 5 - Effetto di vari componenti della dieta sulla permeabilità dell'epitelio intestinale.
Le componenti che diminuiscono la permeabilità intestinale compaiono nella parte superiore della figura e quelle che la aumentano nella parte inferiore della figura.
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